En 2035, la surface de la Terre est devenue invivable pour l'humanité. Un virus mortel d'origine inconnue a tué 5 milliards d'humains en 1996 et a contraint les survivants à vivre sous terre pour éviter leur contamination
James Cole (Bruce Willis), considéré comme asocial, est choisi pour une expérience ayant pour but de l'amener en 1996. Il doit y recueillir des informations au sujet de ce virus, que les scientifiques pensent avoir été libéré par une organisation terroriste de défense des animaux, connue sous le nom d'« Armée des douze singes ».
Jeffrey Goines (Brad Pitt) est le fils d'un scientifique qui travaille sur les virus et partisan de l'anticonsommation.
Cole retrouve Goines, qui semble désormais s'être rangé et travaille avec son père, mais Goines nie avoir le moindre rapport avec le virus. Il rappelle à Cole que c'est lui-même qui lui avait parlé d'une éradication de l'espèce humaine en 1990